Każdy z nas słyszał o opiatach, bo wszyscy słyszeliśmy o niebezpieczeństwach zażywania narkotyków. W zamierzchłych (medycznie) czasach opium i morfina wydawały się wspaniałymi lekami na ból. W tamtych czasach nie szukano ich u dilera, bo to lekarze chętnie je przepisywali pacjentom. Niestety, wkrótce okazało się, że są to leki z „ciemnej strony mocy” bo powodują uzależnienia. Problem uzależnień prowadził do potrzeby wynalezienia antidotum.
Narkotyki wiążą się z receptorami opiatowymi, które każdy z nas ma w organizmie. Naukowcy wpadli więc na pomysł, że potrzebna jest substancja, która z tych wiązań będzie je wypierała, czyli antagonistyczna w stosunku do ich działania. Idąc tym samym tropem, poszukiwano także substancji, która odwracałaby skutki narkozy, poprawiając w ten sposób jej bezpieczeństwo (wtedy środki do narkozy oparte były głównie o leki oddziałujące na receptory opiatowe). W wyniku poszukiwań chemicznych w latach 60 wynaleziono naltrekson.
Podawano go narkomanom i alkoholikom, blokując działanie używek – Naltrexon w dużych dawkach sprawia, że środki te nie sprawiają ludziom przyjemności. A przecież większość ludzi uzależnionych uzależnia się właśnie od uczucia „luzu” jakie dają im używki! Alkoholicy rezygnowali zatem z alkoholu, bo nie dawał im już poczucia szczęścia. Niestety, duże dawki naltrexonu blokują też naturalne substancje, wydzielane przez nasze ciało, zwane endorfinami. Są one odpowiedzialne za nasze dobre samopoczucie – wydzielają się między innymi gdy jemy czekoladę, przytulamy się do siebie lub gdy ćwiczymy fizycznie. Endorfiny służą nie tylko przyjemności – odgrywają one ważną rolę w modulowaniu układu odpornościowego i w zmniejszeniu zapalenia oraz odczuwania bólu.
Pacjenci, którym Naltrexon był przepisywany z powodu uzależnień, przestawali odczuwać przyjemność, tracili radość życia, obojętnieli – większość z nich nie lubiła tego uczucia, stąd odmawiali przyjmowania leku. Utrata radości życia, to brzmi strasznie, prawda? Skąd więc rosnąca popularność naltrexonu w niskich dawkach, czyli LDN? Otóż małe dawki działają zupełnie inaczej!
Można to przyrównać do prawa hormezy. Jest to znane w fizjologii, biochemii i fizyce zjawisko pozytywnej reakcji organizmu na małe dawki substancji, które w wyższym działaniu mogą być nawet toksyczne. W przypadku toksyn oczekiwalibyśmy, że małe dawki substancji będą po prostu mniej toksyczne – tymczasem, badania naukowe pokazują, że siły obronne organizmu działają w taki sposób, który pozwala na wystąpienie korzystnych dla organizmu skutków małych dawek.
Jak powiadał Paracelsus, to dawka czyni truciznę! Naltrexon nie jest wprawdzie toksyną, ale prawo hormezy tu zdecydowanie działa. U alkoholików stosowano aż 50-300 mg, natomiast naltrekson w niskich dawkach (Low-Dose-Naltrexone, czyli LDN) jest przepisywany w dawkach kilkadziesiąt do kilkanaście razy niższych – czyli pomiędzy 0,5-4,5 mg. Wtedy nie blokuje on całkowicie receptorów opioidowych, wiąże się z nimi tylko na kilka godzin (około 4). Nasze ciało dostaje wtedy sygnał, że obniżamy im poziom „hormonów przyjemności” odpowiada więc poprzez tak zwany ‘efekt odbicia” – produkcja endorfin rośnie ze zdwojoną siłą, co powoduje lepsze samopoczucie, zwiększone odczuwanie przyjemności a także zmniejszenie bólu i stanów zapalnych.
Efektów ubocznych takiej terapii jest bardzo mało. Najczęstszym z nich są żywe sny, które zwykle ustępują po kilku dniach, ale powracają, jeśli zbytnio zwiększymy dawkę. Inne zgłaszane działania niepożądane obejmują bóle głowy, objawy ze strony przewodu pokarmowego i bezsenność. Ale efekty uboczne najczęściej w ogóle nie występują, a nawet jeśli, to są zwykle łagodne i przemijające.
Wielką rzeczniczką stosowania Naltrexonu w niskich dawkach była moja wspaniała nauczycielka i mentorka Jacquelyn Mc Candless, – to właśnie ONA wprowadziła go do leczenia stanów zapalnych układu nerwowego u dzieci z autyzmem. Ciekawą właściwością niskich dawek naltreksonu jest efekt zmniejszania przepuszczalności jelit i przepuszczalności bariery krew-mózg. Dlatego w USA wielu lekarzy medycyny integracyjnej stosuje go u pacjentów u których objawy zapalne łączą się z zespołem przesiąkliwego jelita i objawami ze strony układu nerwowego.
Interwencja ta jest szczególnie popularna w grupie chorych na stwardnienie rozsiane – mimo iż brakuje tu jeszcze szeroko zakrojonych badań, stanowiących twarde dowody naukowe, próby na niewielkich grupach pacjentów są niezwykle obiecujące. W szpitalu Breakspear Medical Group w Wielkiej Brytanii, w którym pracowałam, stosowano go w tym wskazaniu z dużym sukcesem. Mimo, iż oficjalnie Naltrexon w niskich dawkach nie jest zatwierdzony przez FDA (Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków), zyskuje on coraz większe uznanie w środowisku lekarskim i naukowym, w tym liczne publikacje ukazują się w British Medical Journal. Liczne badania i obserwacje wskazują na bardzo obiecujące działanie lecznicze LDN
Ukazują się także badania dotyczące wspomagającego działania w leczeniu nowotworów. Jednak ja osobiście rzadko wypowiadam się na temat onkologii, gdyż pacjenci leczeni przeciwnowotworowo muszą bardzo ściśle przestrzegać zaleceń lekarzy prowadzących.
W Polsce LDN nie jest specjalnie znany i środowisko lekarskie podchodzi do niego niechętnie. Sytuacja wygląda inaczej w Norwegii, mimo że nie jest to kraj, który łaskawie patrzy na „alternatywne” metody leczenia. LDN w Norwegii nie jest już jednak „alternatywny”. W lutym 2013 r. największy komercyjny kanał telewizyjny w Norwegii wyemitował film dokumentalny „Vårt lille land” („Nasz mały kraj”), w którym pacjenci z ciężkim stwardnieniem rozsianym i innymi dolegliwościami – w tym z ME / CFS i fibromialgią – opowiedzieli jak dzięki LDN udało im się poprawić jakość życia lub „wrócić do pełni życia”. Program obejmował wywiady z lekarzami, którzy przepisują LDN. Z uwagi na duże zaangażowanie społeczeństwa norweskiego rząd pozwolił dwóm farmakoepidemiologom prowadzić obserwacje, wynikające z tego „naturalnego eksperymentu”.
Szanowni Państwo, teraz trochę statystyk – proszę by Was to nudne słowo nie zniechęciło. Te statystyki są pasjonująco ciekawe i ważne dla osób, dotkniętych ujętymi w nich chorobami. Sugeruję zatem powściągnąć naturalną niechęć do liczb i przeczytać! Doktor Guttorm Raknes z Regionalnego Centrum Leków i Informacji i Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii w Szpitalu Uniwersyteckim w Północnej Norwegii oraz dr Larsa Småbrekke z Wydział Farmacji na Arktycznym Uniwersytecie Norwegii, w Tromsø. zbadali dane z norweskiej bazy recept i stwierdzili, że liczba użytkowników naltreksonu wzrosła z 14 (słownie czternastu!) w 2012 r. do ponad 11 000 (jedenastu tysięcy) w 2013 r. Nieprawdopodobny wzrost w ciągu roku. Norwedzy zawdzięczają go swoim lekarzom pierwszego kontaktu, bo aż 71% z nich zastosowało LDN u pacjentów. Średnio, zapisywano go w dawce 3,7 mg.
W sumie otrzymało go 15 297 osób (0,3% całej populacji) w latach 2013–2014. To naprawdę ogromna próba!
Co szczególnie ważne, badacze przeanalizowali także wzorce przepisywania leków u tych samych pacjentów sprzed i po wprowadzeniu LDN. Okazało się, że to proste i niedrogie leczenie ogranicza konsumpcję innych leków, przede wszystkim szkodliwych dla zdrowia środków przeciwzapalnych i przeciwbólowych! Wśród osób z reumatoidalnym i seropozytywnym zapaleniem stawów, które zrealizowały cztery lub więcej recept LDN, stwierdzono znaczące 13% zmniejszenie całkowitej liczby dawek wszystkich przepisywanych wcześniej leków, w tym biologicznych. Dodam, że często są to leki bardzo drogie, albo z natury obarczone dużą ilością działań ubocznych. Robi wrażenie, prawda?
LDN w Norwegii stosowano także u z sukcesem osób z nieswoistymi zapaleniami jelit. U nich także konsumpcja innych leków spadła znacząco – zwłaszcza dotyczyło to leków naprawdę mocno obciążających organizm (przy tym nie działających przyczynowo), takich jak środki przeciwzapalne, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy i aminosalicylany. Spadki „konsumpcji” owych preparatów wynosiły od 12% do 32%. W Norwegii LDN stosuje się także w psychiatrii. U pacjentów, którzy go otrzymali, spadło znacząco zapotrzebowane na stosowanie leków przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych.
Podobnie, udało się zmniejszyć zapotrzebowanie na leki u pacjentów z padaczką. Spadło też zapotrzebowanie na środki narkotyczne stosowane u pacjentów terminalnych i chorych na przewlekłe zespoły bólowe, we wszystkich kategoriach chorób.
Czyli, statystycznie, wśród pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną receptę na opioid w ciągu roku przed pierwszą receptą na LDN, odnotowano aż 46% zmniejszenie używania opioidów. Co więcej nie zostało to zrekompensowane przez wzrost innych środków przeciwbólowych – zatem efekt przypisano LDN. Wydawałoby się, że tak duże badanie powinno rozwiać wszelkie wątpliwości, ale medycyna ma to do siebie, że żąda zawsze więcej badań. Więc entuzjastyczne wyniki zaskutkowały oszczędnymi wnioskami.
„Nasze badania nie dowodzą, że LDN jest skuteczny, ale wyniki wskazują, że istnieje związek między długotrwałym stosowaniem LDN, a zmniejszonym spożyciem innych leków”, stwierdzili Raknes i Småbrekke w Medscape Medical News we wspólnie napisanym raporcie. Zapytani, czy uważają, że zostaną przeprowadzone badania LDN na dużą skalę, Raknes i Småbrekke odpowiedzieli: „Uważamy, że nie jest prawdopodobne, aby przeprowadzone zostały randomizowane badania gdyż są one zbyt kosztowne. „ Big Pharma ” ich nie sfinansuje, więc jedynym wyjściem byłoby finansowanie publiczne”.
„Hipotetycznie, jeśli rzetelne badania wykazałyby, że LDN jest co najmniej tak samo skuteczny jak drogie leki biologiczne, oczywiste jest, że LDN powinien je zastąpić zarówno ze względów ekonomicznych, jak i bezpieczeństwa, uważamy jednak, że scenariusz ten jest wysoce nieprawdopodobny” dodali badacze.
Cytyjąc Medscape:
„LDN wydaje się działać wyjątkowo jako środek przeciwzapalny w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez działanie na komórki mikrogleju. Biorąc pod uwagę, że leczenie kosztuje tylko około 25 do 65 USD miesięcznie (naltrexon w USA robiony jest w amerykańskich aptekach galenowych), firmy farmaceutyczne po prostu nie mają motywacji finansowej do prowadzenia dużych randomizowanych badań klinicznych tego produktu.”
Duże, randomizowane badania potrzebne są, by LDN pojawił się w procedurach medycznych, i znalazł zastosowanie na szeroką skalę, nie tylko jako tak zwany „off label use” (czyli zastosowanie poza wskazaniami).
Opisując użyteczność kliniczną LDN, ważne jest zrozumienie podwójnych mechanizmów fizjologicznych naltreksonu i innych antagonistów opioidów. Większość klinicystów zna naltrekson i wie, że jest to silny i nieselektywny antagonista receptora opioidowego stosowany w uzależnieniu od opioidów. Naltrekson w typowych dawkach znacząco blokuje aktywność receptorów opioidowych mu i delta, a także (w mniejszym stopniu) receptorów kappa-opioidowych. Ponieważ aktywność beta-endorfin na receptorach opioidowych mu jest związana z endogennymi procesami przeciwbólowymi, podawanie naltreksonu osobom z przewlekłym bólem może wydawać się sprzeczne z intuicją, ponieważ możemy oczekiwać, że lek zmniejszy działanie przeciwbólowe wywołane korzystną endogenną aktywnością opioidową.
Niestety, w przypadku leków starych, które nie są chronione patentem, trudno o fundusze na badania. Dr Jarred W. Younger, z University of Alabama, Birmingham , mój znakomity kolega którego miałam zaszczyt poznać na spotkaniach stowarzyszenia, któremu przewodzę, badał LDN w fibromialgii. Dr Younger szuka obecnie funduszy na badania w trudnej i strasznej jednostce chorobowej, zwanej bólowym (myalgicznym) zapaleniem mózgu (ME) i rdzenia i zespole chronicznego zmęczenia (CFS). Zapalenie mózgu i rdzenia / zespół przewlekłego zmęczenia jest chorobą przewlekłą i wieloukładową, która kradnie życie pacjentom.
Ludzie nią dotknięci cierpią na głębokie zmęczenie i przewlekłe bóle całego ciała, tak silne, że uniemożliwiają im pracę czy uczestniczenie w codziennym życiu. Do tego dołączają się problemy ze snem i zaburzenia poznawcze. Etiologia ME jest nieznana, choroba ta dotyczy 0,2% do 0,4% populacji. Jedna czwarta osób nią dotkniętych jest częściowo lub całkowicie przykuta do łóżka. Medycyna nie zna lekarstwa na ME, jednak wstępne badania dotyczące LDN są niezwykle obiecujące!
Opisywane w British Medical Journal przypadki odpowiedzi na LDN obejmowały poprawy od częściowej poprawy bólu i snu do powrotu do „pełni życia”. Podoba mi się to ostatnie określenie, jakkolwiek dość poetyczne na medycynę – czym bowiem jest leczenie, jeśli nie próbą przywrócenia pacjenta do „pełni życia”? Dr Younger w wywiadzie dla Medscape Medical News podkreślił „naprawdę potrzebujemy badań klinicznych, aby pokazać, jak ten lek działa i jak używać go poprawnie, gdyż wielu klinicystów próbuje tego bez wystarczających wskazówek – używają go przy tym w niewłaściwych dawkach i wskazaniach, gdyż LDN ma szansę zadziałać tylko wtedy, gdy jest komponenta zapalna – na ból kolana spowodowany zwyrodnieniem po prostu nie pomoże”. Podobnie nie pomoże na neuropatię, spowodowaną niedoborem witaminy B1 czy B12 – ważne jest, by leczenie było przyczynowe, nie przypadkowe. Dla nielicznych pasjonatów zaawansowanej medycyny klinicznej i biochemii, którzy przypadkiem zawędrowali na moją stronę przedstawiam bardziej skomplikowane aspekty działania mechanizmy działania naltrexonu.
Cytuję: „Dla klinicystów, stosujących LDN, ważne jest zrozumienie podwójnych mechanizmów fizjologicznych naltreksonu i innych antagonistów opioidów. Większość klinicystów zna naltrekson jako silnego i nieselektywnego antagonistę receptora opioidowego oraz lek na uzależnienia od opioidów.
Naltrekson w typowych dawkach znacząco blokuje aktywność receptorów opioidowych mu i delta, a także (w mniejszym stopniu) receptorów kappa-opioidowych. Ponieważ aktywność beta-endorfin na receptorach opioidowych mu jest związana z endogennymi procesami przeciwbólowymi, podawanie naltreksonu osobom z przewlekłym bólem może wydawać się sprzeczne z intuicją, ponieważ możemy oczekiwać, że lek zmniejszy działanie przeciwbólowe wywołane korzystną endogenną aktywnością opioidową.
Naltrekson wywiera jednak swoje działanie na ludzi poprzez co najmniej dwa odrębne mechanizmy receptorowe. Oprócz działania antagonistycznego na receptory opioidowe mu inne receptory opioidowe, naltrekson jednocześnie wywiera działanie antagonistyczne na receptory nieopioidowe (receptor Toll-podobny 4 lub TLR4), które występują na makrofagach, takich jak mikroglej. Uważa się, że LDN wywiera działanie przeciwzapalne poprzez drogę nieopioidowego antagonisty.
Microglia to komórki układu odpornościowego ośrodkowego układu nerwowego, które są aktywowane szerokim zakresem wyzwalaczy. Po aktywacji mikrogleju wytwarzają czynniki zapalne i pobudzające, które mogą powodować zachowania chorobowe, takie jak wrażliwość na ból, zmęczenie, zaburzenia poznawcze, zaburzenia snu, zaburzenia nastroju i ogólne złe samopoczucie. Po przewlekłej aktywacji powstająca kaskada prozapalna może stać się neurotoksyczna, powodując szereg szkodliwych skutków. Biorąc pod uwagę różnorodność czynników zapalnych wytwarzanych przez aktywowane mikrogleje (np. Cytokiny prozapalne, substancja P, tlenek azotu i aminokwasy pobudzające) szereg objawów i wyników medycznych może mieć wspólny patofizjologiczny mechanizm centralnego stanu zapalnego. Stany takie jak fibromialgia mogą obejmować przewlekłą aktywację komórek glejowych, a następnie wytwarzanie czynników prozapalnych.
Hipoteza jest pośrednio i częściowo poparta wysokim stopniem objawowego nakładania się fibromialgii z zachowaniami chorobowymi wywołanymi przez cytokiny.” „Wykazano,(…) że naltrekson wywieraja działanie neuroprotekcyjne i przeciwbólowe Wydaje się, że działanie neuroprotekcyjne powstaje, gdy hamowana jest aktywacja mikrogleju w mózgu i rdzeniu kręgowym. Tłumiąc aktywację mikrogleju, zmniejsza wytwarzanie reaktywnych form tlenu i innych potencjalnie neurotoksycznych i neurotoksycznych substancji chemicznych. Przeciwzapalne działanie antagonistów opioidów może również wykazywać działanie obwodowe, o czym świadczą zmniejszone poziomyTNF-alfa, IL-6, MCP-1 i inne czynniki zapalne w makrofagach obwodowych”.
