Metylacja - podstawy - Arcana - Instytut Medycyny Integracyjnej
Menu Zamknij

Metylacja - podstawy

Ze względu na rosnącą popularność metylacji oraz zwiększającą się liczbą dowodów naukowych wykazujących korelację procesu metylacji z występowaniem zaburzeń metabolicznych i hormonalnych warto zapoznać się z kilkoma podstawowymi zagadnieniami związanymi z ów procesem biochemicznym.

Metylację w literaturze określa się jako „1-carbon metabolism” (pl. metabolizm jednego węgla). Prosta nazwa pozwala zrozumieć, że proces, zachodzący miliardy razy w ciągu sekundy w każdej komórce naszego ciała opiera się na przenoszeniu pojedynczego atomu węgla z jednej cząsteczki do innej. Poniższa grafika przedstawia cząsteczkę składającą się z jednego atomu węgla i trzech atomów wodoru, czyli główny element procesu metylacji – grupę metylową (–CH3).

metylacja
grupa metylowa

Grupa metylowa. Źródło: https://pl.wikipedia.org/wiki/Grupa_alkilowa

Przykładem metylacji jest oddanie grupy metylowej S-adenozylometioniny (SAM) do innego związku, dzięki czemu jej cząsteczka ulega przekształceniu do S-adenozylohomocysteiny (SAH).

S-adenozylometionina (SAM) jest cząsteczką wykorzystywaną w trzech kluczowych szlakach metabolicznych:

  • transmetylacji – jako donor („dostawca”) grupy metylowej. Co ważne, jest głównym donorem „-CH3” w całym organizmie,
  • transsulfuracji – jako donor atomu siarki bierze udział w przemianie homocysteiny w cysteinę,
  • syntezie poliamin – niezbędnych do prawidłowego wzrostu komórek.

SAM i SAH

Gdy w organizmie występuje niedobór SAM możemy zaobserwować następujące zjawiska patofizjologiczne:

  • kumulacja toksyn (arsenu, rtęci, kadmu),
  • nadmiar hormonów aktywnych,
  • destabilizacja nastroju,
  • powstawanie zmian nowotworowych i chorób sercowo-naczyniowych,
  • demencja i spadek funkcji poznawczych,
  • zmniejszona synteza energii dla mięśni,
  • problemy z syntezą DNA.

Homocysteina jest powszechnie znanym markerem określającym ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych oraz wskaźnikiem statusu metylacji. Podwyższony poziom homocysteiny we krwi skojarzony jest z takimi zaburzeniami jak: miażdżyca tętnic i choroba wieńcowa, osteopenia, stany neurodegeneracyjne, zaburzenia nastroju, nieswoiste zapalenia jelit (IBD) i rak okrężnicy. Homocysteina nie występuje w diecie, lecz jest niezbędnym półproduktem w fizjologicznym metabolizmie metioniny. Oba związki są elementami tzw. podstawowego cyklu metylacji wraz z SAM i SAH, w którym to procesie nieustannie zachodzi reakcja przemian jednego produktu w drugi – aby homocysteina powróciła do zamkniętego szlaku metabolicznego musi ulec przemianie do metioniny.

metylacja SAM SAH

Konwersja SAM w SAH. Źródło: Zhang J, Zheng YG. SAM/SAH Analogs as Versatile Tools for SAM-Dependent Methyltransferases. ACS Chem Biol. 2016;11(3):583-597

S-adenozylohomocysteina (SAH) jest jednocześnie substratem i produktem kluczowych procesów zachodzących w organizmie. Jest krytycznym czynnikiem patologicznym w skojarzonych z homocysteiną jednostkach chorobowych. Przewlekle podniesiony poziom homocysteiny prowadzi do podwyższonego poziomu SAH, który jest znacznie bardziej wrażliwym biomarkerem ryzyka wystąpienia chorób sercowo naczyniowych.

Poprzednie raporty naukowe wykazały, że suplementacja folianami i witaminami z grupy B skutecznie obniżała poziom homocysteiny, ale nie SAH, co może wyjaśniać niepowodzenie w kilku aktualnych badaniach klinicznych, w których zdarzenia sercowo-naczyniowe miały miejsce mimo obniżenia poziomu homocysteiny poprzez suplementację.

Metionina jest podstawowym aminokwasem białkowym, drugim (obok cysteiny) zawierającym atomy siarki. Jest aminokwasem egzogennym, co znaczy, że organizm nie jest w stanie zsyntetyzować jej samodzielnie. Zawiązek ma swoje źródła w żywności, np. w mleku pochodzenia zwierzęcego (kazeina) oraz w białku jaja. Metionina uczestniczy w reakcjach metylacji i sulfuracji jako donor siarki.

Znając już substraty, czyli produkty niezbędne do prawidłowego przebiegu procesu możemy poznać ich wzajemne relacje.

W cyklu przemiany homocysteiny w metioninę wytwarzany jest uniwersalny donor grup metylowych – S-adenozylometionina (SAM), inhibitor (związek spowalniający daną reakcję chemiczną) metylotransferazy – S-adenozylohomocysteina (SAH) i homocysteina. Hiperhomocysteinemia określana jest czynnikiem chorób sercowo-naczyniowych. Zjawisko obserwujemy, gdy związek (homocysteina) występuje w nadmiarze, np. z powodu problemy z „utylizacją”, czyli ponowną konwersją do metioniny.

Zaczynamy, gdy do organizmu drogą pokarmową zostanie wprowadzona metionina. Proces przemiany metioniny w S-adenosylometioninę (SAM) umożliwia kofaktor (łac. Co-factor, pl. współ-sprawca), czyli związek chemiczny niezbędny do katalizowania (przyspieszenia tempa) danej reakcji chemicznej. W pierwszej reakcji (konwersja metioniny) rolę kofaktora przyjęła cząsteczka ATP (Adenozyno-5′-trifosforan), czyli nośnik chemicznej energii. SAM jako główny donor grupy metylowej w organizmie dostarcza -CH3 do reakcji.

Wśród licznych procesów w organizmie, które opierają się na metylacji, wymieniamy:

  • Syntezę kreatyny – układ mięśniowo-szkieletowy
  • Syntezę DNA i RNA
  • Epigenetyczną regulację genów
  • Regulację gospodarki hormonalnej
  • Detoksykację
  • Produkcję energii
  • Odbudowę błon komórkowych
  • Metabolizm lipidów
  • Syntezę neurotransmiterów
  • Produkcję tlenku azotu – funkcjonowanie śródbłonka naczyniowego
  • Regulację układu immunologicznego

Następstwem oddania grupy metylowej cząsteczki SAM jest powstanie SAH, który reaguje z wodą, na skutek czego powstaje adenozyna oraz homocysteina.

Skutki trwałej hiperhomocysteinemii mogą być tragiczne w skutkach, dlatego tak ważny jest jej „recykling”. Zamknięcie cyklu umożliwia jedynie metylowana kobalamina, czyli aktywna postać komórkowej witaminy B12.

Poniższy schemat przedstawia cykl metylacji opisany w tym artykule.

Metylacja

Podstawowy cykl metylacj. Źródło: Shen W, Gao C, Cueto R, et al. Homocysteine-methionine cycle is a metabolic sensor system controlling methylation-regulated pathological signaling. Redox Biol. 2020;28:101322 

Źródła:

Stover, P. J. (2011). Polymorphisms in 1-carbon metabolism, epigenetics and folate-related pathologies. Lifestyle Genomics, 4(5), 293-305.

March, Jerry (1992). Advanced organic chemistry: reactions, mechanisms, and structure. John Wiley & Sons. ISBN 0-471-60180-2.

Zhang, J., & Zheng, Y. G. (2016). SAM/SAH analogs as versatile tools for SAM-dependent methyltransferases. ACS chemical biology, 11(3), 583-597.

Lu, S. C. (2000). S-adenosylmethionine. The international journal of biochemistry & cell biology, 32(4), 391-395.

Finkelstein, J. D., & Martin, J. J. (2000). Homocysteine. The international journal of biochemistry & cell biology, 32(4), 385-389.

Xiao, Y., Su, X., Huang, W., Zhang, J., Peng, C., Huang, H., … & Ling, W. (2015). Role of S-adenosylhomocysteine in cardiovascular disease and its potential epigenetic mechanism. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 67, 158-166.

Podręczny słownik chemiczny, Romuald Hassa (red.), Janusz Mrzigod (red.), Janusz Nowakowski (red.), Katowice: Videograf II, 2004, s. 243, ISBN 83-7183-240-0.

Lide, D. R. (Ed.). (2004). CRC handbook of chemistry and physics (Vol. 85). CRC press.

Shen, W., Gao, C., Cueto, R., Liu, L., Fu, H., Shao, Y., … & Yang, X. (2020). Homocysteine-methionine cycle is a metabolic sensor system controlling methylation-regulated pathological signaling. Redox biology, 28, 101322.

Kopaliński, W. (1994). Słownik wyrazów obcych i zwrotów obcojęzycznych z almanachem. Wiedza Powszechna.

Wielka Encyklopedia, P. W. N. (2012). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa [online] [dostęp 2012-03-13].

Andreyev, A. Y., Bondareva, T. O., Dedukhova, V. I., MOKHOVA, E. N., Skulachev, V. P., Tsofina, L. M., … & Vygodina, T. V. (1989). The ATP/ADP‐antiporter is involved in the uncoupling effect of fatty acids on mitochondria. European journal of biochemistry, 182(3), 585-592.

Andrade, F., Rodríguez-Soriano, J., Prieto, J. A., Aguirre, M., Ariceta, G., Lage, S., … & Aldámiz-Echevarría, L. (2011). Methylation cycle, arginine-creatine pathway and asymmetric dimethylarginine in paediatric renal transplant. Nephrology dialysis transplantation, 26(1), 328-336.

EnglishGermanPolish