Od 2005 roku ciągle mówię moim pacjentom o tym, jak nadmiar amoniaku niszczy im zdrowie. Zaczęło się od obserwacji – trafiali do mnie pacjenci z hyperamonemią, czyli nadmiarem amoniaku. Zaczęłam więc poszukiwania.
Centralnym pierwiastkiem, wokół którego białko jest zbudowane, jest azot. To azot właśnie jest jednym z głównych aktorów w wielkim teatrze życia. Bez niego nie byłoby protein i substancji, które je kodują – czyli kwasów nukleinowych, inaczej – naszego DNA i RNA.
Ci, którzy słyszeli kiedykolwiek o biogenezie, pamiętają zapewne, że życie ponoć powstało z tak zwanej „zupy pierwotnej”, w której zawarte były zasady azotowe, tak zwane nukleotydy: puryny i pirymidyny, które są podstawowymi składnikami kwasów nukleinowych.
Amoniak jest w przyrodzie wszechobecny, jest jedną z form nieskończonego cyklu przemian, w których bierze udział azot. Białko i kwasy nukleinowe podlegają ciągłej wymianie i przekształceniom. Procesy rozpadu, a także gnicia tych substancji występują z wydzielaniem amoniaku.
W organizmie ssaków (a zatem i ludzkim) rozpad białka odbywa się z wytworzeniem cząstki amoniaku, a następnie jego „neutralizacji” do mniej toksycznej postaci, czyli mocznika. Taka przemiana nosi nazwę ureotelizm. Powstający w metabolizmie amoniak jest przekształcany w mocznik i wydalany w roztworze wodnym. Ureotelizm jest wyrazem przystosowania zwierząt do życia na lądzie, występuje u zwierząt lądowych, lecz mających w miarę łatwy dostęp do wody. Człowiek jest także ureoteliczny.
W organizmie ludzkim amoniak nie pełni funkcji fizjologicznej. Jest to jednak molekuła ogromnie ważna klinicznie, ponieważ jest silnie toksyczna dla układu nerwowego. Ważne jest zatem, by w organizmie istniały mechanizmy zapewniające terminowe i skuteczne usuwanie tej cząsteczki.
Takim mechanizmem jest cykl mocznika , (zwany też cyklem ornityny). Zachodzi on głównie w komórkach wątroby, czyli hepatocytach. Jest to proces tak ważny dla organizmu, że zamiast tworzyć w nim energię, wydatkuje ją, używając jako napęd cząsteczkę ATP, nasz uniwersalny nośnik energii.
Powstały w efekcie przemian amoniaku mocznik wydalany jest z kolei przez nerki.
W mięśniach szkieletowych oraz mózgu amoniak przekształcany jest w glutaminę w cyklu glutaminowym.
Jest to ogromnie ważny proces, gdyż glutaminian i glutamina, jak dowiemy się za chwilę, odgrywa ważną rolę w oddziaływaniu na mózg.
Jest dla nas jasne, że każde białko, które zjadamy, bez względu na to, czy ma pochodzenie roślinne czy zwierzęce, musi zostać strawione, prawda?
Podobnie dzieje się z naszym własnym białkiem – nasz organizm podlega nieustannej odnowie, zatem „trawi” sam siebie i następnie „buduje się” na nowo. Przypomina to trochę remont mieszkania – z jednej strony wprowadzamy do niego nowe posadzki, meble, itd, z drugiej strony musimy wyrzucić to co stare i zużyte. Dom naszego ciała podlega takim nieustannym remontom.
Białko spożywane z pożywienia rozkładane jest przez enzymy przewodu pokarmowego do najmniejszych cząstek, zwanych aminokwasami.
Jeśli w przewodzie pokarmowym proces ten nie zachodzi prawidłowo, może dojść do zalegania i do gnicia. W konsekwencji, wytwarza się wiele produktów dla organizmu niekorzystnych, w tym amoniak . W prawidłowo funkcjonującym układzie trawiennym białko zostaje strawione i wpływa do krwiobiegu w postaci aminokwasów i jest magazynowane w tak zwanej puli wolnych aminokwasów.
Do puli tej trafiają nie tylko białka pochodzące z trawienia, ale także te, które powstają w wyniku degradacji białek tkankowych, czyli tych, które organizm uznaje za „przestarzałe”. Odnawiające się tkanki czerpią swoje zasoby właśnie z puli wolnych aminokwasów. Aminokwasy pełnią więc rolę materiałów do syntezy białek, prekursorów innych związków azotowych (takich jak wspomniane wyżej nukleotydy) oraz, po utlenieniu, mogą być wykorzystywane jako ‚paliwo” dla organizmu, czyli – źródło energii.
Proporcje między tymi procesami, zwanymi anabolizmem (budowanie) lub katabolizmem (rozkład) zmieniają się w zależności od kondycji organizmu.
Aminokwasy, mimo że są najmniejszymi cząstkami białka, są także strukturami złożonymi. Składają się z grupy aminowej (czyli zawierającej azot – NH2j i karboksylowej,(COOH) nadającej im „kwaśny” charakter (grupa karboksylowa, jak sama nazwa wskazuje zawiera karbon – czyli węgiel). Obydwie grupy połączone są w jedną całość wiązaniem peptydowym.
W procesie przemiany aminokwasy muszą zostać pozbawione tak zwanej reszty aminokwasowej – odbywa się to w procesie dezaminacji.
Struktury węglowe po usunięciu reszt aminowych trafiają do „wielkiej elektrowni” naszego ciała, która jest w każdej komórce – czyli do zachodzącego w mitochondriach cyklu kwasu cytrynowego (inaczej, cyklu Krebsa, nazywanego także oddychaniem wewnątrzkomórkowym).
Źródło: https://pl.wikipedia.org/wiki/Cykl_kwasu_cytrynowego
Pierwszym krokiem do degradacji większości aminokwasów jest usunięcie reszty aminowej, która jest przenoszona do kwasu α-ketoglutarowego w celu wytworzenia aminokwasu endogennego, glutaminianu. Dehydrogenaza glutaminianowa (GLDH)) przekształca glutaminian w α-ketoglutaran i amoniak.
GLDH Jest to jeden z enzymów mitochondrialnego matrix, który w szczególnie dużych ilościach występuje w wątrobie, mózgu, trzustce i nerkach, jednak nie w mięśniach.
Zdezaktywowany amoniak zmienia się w mocznik.
Mocznik znajdujący się we krwi jest wydalany jest przez nerki z moczem. Około 20-25% mocznika jest eliminowane do światła jelita. Tam może podlegać ponownej zamianie w amoniak. W jelicie mieszkają bakterie produkujące enzym ureazę, który powoduje przemianę mocznika do amoniaku. W sytuacji, gdy w jelicie dochodzi do ich silnego rozrostu, może dojść do nadprodukcji amoniaku.
Ponadto, jak wspominałam, w jelicie amoniak może powstawać w procesach gnilnych, przy zaleganiu niestrawionych pokarmów białkowych.
Amoniak jest również wytwarzany w nerkach. W komórkach kanalików nerkowych enzym glutaminaza wytwarza amoniak z aminokwasu glutaminy i większość z niego jest wydalana z moczem, podczas gdy część jest wchłaniana do żyły nerkowej.
Detoksykacja amoniaku zachodzi również w mięśniach szkieletowych, jednak tam ten proces przebiega zupełnie inaczej niż w wątrobie. W tkance mięśniowej zachodzi proces dezaminacji BCAA (aminokwasów posiadających rozgałęziony boczny łańcuch alifatyczny), z przemianą kwasu α-ketoglutarowego w glutaminian, który z kolei przekształcany jest w glutaminę, równocześnie neutralizując amoniak.
Prawidłowa masa mięśniowa zatem wspomaga detoksyfikację amoniaku.
Czy wiecie, że zatrucie amoniakiem może się zdarzyć nawet u osób, u których wszystkie powyższe procesy biochemiczne przebiegają prawidłowo?
A wiecie, dlaczego? Jak wspomniałam, głównym narządem odtruwającym z amoniaku jest wątroba. Nasze krążenie ewoluowało w ten sposób, że cała krew z jelit zbierana jest do żyły wrotnej. Do tej żyły dostaje się także krew ze śledziony, żołądka, trzustki.
Jest to ewolucyjnie bardzo sprytne, gdyż dzięki temu toksyny, przedostające się z przewodu pokarmowego mogą zostać przez wątrobę zneutralizowane.
Jednak zdarzają się sytuacje, kiedy krew omija krążenie wrotne . Może tak się dziać dlatego, że w wątrobie lub w krążeniu około wątrobowym powstają tak zwane shunty (Portosystemic Shunts) (nie mylić z szantami, które są gatunkiem pieśni żeglarskiej).
Mogą to być wrodzone przetoki wrotno-systemowe (Congenital Portosystemic Shunts, CPSS) , bardzo rzadkie wady wrodzone układu naczyniowego polegające na obecności patologicznych połączeń pomiędzy układem żyły wrotnej, a żyłami systemowymi, przez co krew z krążenia trzewnego w całości lub częściowo omija wątrobę. Ze względu na rzadkość tych zespołów oraz różnorodną symptomatologię sprawia ona duże trudności diagnostyczne. Problemem jest także leczenie. CPSS w nielicznych przypadkach zamykają się z wiekiem, jednak najczęściej potrzebne jest leczenie endowaskularne, czasem chirurgiczne, w nielicznych przypadkach wymagające przeszczepu wątroby.
Objawy mogą zacząć się już w okresie noworodkowym, pod postacią przedłużającą się cholestazy, czyli zastoju żółci, czasem podwyższenia transaminaz (ASPAT, ALAT).
Cholestazie (czyli inaczej – zastojowi żółci, często przebiegającej z zażółceniem powłok) często towarzyszy nadmiar monocukru galaktozy we krwi, zatem ważne jest odpowiednie różnicowanie z wrodzoną wadą genetyczną, którą jest galaktozemia. Różnicowanie i badanie w kierunku CPSS znacząco wykracza poza zakres tego popularnonaukowego artykułu, zainteresowani lekarze odnajdą tutaj.
Inną częstą manifestacją CPSS jest encefalopatia związana z toksycznym działaniem amoniaku i innych metabolitów na ośrodkowy układ nerwowy. Objawia się ona najczęściej opóźnieniem rozwoju psychicznego, trudnościami w nauce i zaburzeniami zachowania przypominającymi autyzm. Czasem objawom tym mogą towarzyszyć drgawki i nieprawidłowości w badaniu elektroencefalograficznym. Bywa, że zaburzenia zachowania nasilają się po obfitych posiłkach. Objawy te stwierdzane są niezależnie od wieku, a ich nasilenie związane jest z wielkością przetoki.
Częściej niż CPSS mamy jednak do czynienia z sytuacją, kiedy krew omija żyłę wrotną z zupełnie innych przyczyn. Dzieje się tak gdy rozwija się nadciśnienie wrotne, czyli – najczęściej, gdy zmieniona przez marskość wątroby tkanka wątrobowa stanowi zbyt duży opór dla przepływającej krwi. Łatwo to porównać do sytuacji, gdy z jakichś powodów zatka się łożysko potoku – woda znajduje wtedy inną drogę. Podobnie, jeśli zmieniony chorobowo miąższ wątroby stawia opór, rozwija się tak zwane krążenie oboczne.
Krew krąży wówczas innymi drogami, np. przez rozszerzone żyły powłok brzusznych. U pacjentów z marskością często widoczne są na brzuchu poszerzone naczynia żylne, od czasów antycznych określane jako „głowa Meduzy”, bo przypominają głowę Meduzy-Gorgony, przerażającej bogini z mitologii antycznej.
Rozszerzonym żyłom na powłokach brzusznych towarzyszą zmiany typu żylaki przełyku, czy żylaki odbytu. Krwotok z żylaków przełyku jest częstą przyczyną śmierci u osób z rozwiniętą marskością wątroby.