Czy wiecie, że niektóre choroby genetyczne będą niedługo skutecznie leczone?
Często słyszycie o mitochondriach i o chorobach mitochondrialnych. Jeśli sięgniemy do podręczników biologii, dowiadujemy się, że mitochondria to „organelle". Organelle, czyli małe organy. Nasze komórki bowiem także wyposażone są w „organy".
Michochondria można by porównać do płuc organizmu, bo tam zachodzi oddychanie komórkowe, znane jako cykl kwasu cytrynowego, czy cykl Krebsa. Jednak najważniejszą rolą mitochondriów jest produkcja energii, w formie ATP (Adenozynotrójfosforanu) – czyli można je porównać do baterii, które „napędzają” nasze organy. Nic zatem dziwnego, że choroby mitochondrialne, inaczej zwane mitochondriopatiami, dotykają głównie tkanek, które mają większe zapotrzebowanie na energię – czyli mózgu, serca, wątroby, mięśni szkieletowych.
Organy też najbardziej potrzebują „dotlenienia” i energii w postaci glukozy. Mitochondropatie mogą mieć przyczyny toksyczne i genetyczne. Toksyczne przyczyny związane są z uszkodzeniem mitochondriów przez kumulację toksyn w organizmie. Substancje toksyczne moga pochodzić z jelit lub środowiska, do uszkodzenia mitochondrów przyczynia się także promieniowanie radioaktywne, wolne rodniki i infekcje bakteryjne lub wirusowe. Przyczyny genetyczne to mutacje genów. Słowo „mutacja” oznacza zmianę. Zmianie ulega kod genetyczny, czyli DNA. Zmiana kodu powoduje, że zmienia się struktura kodowanego przez ten fragment DNA białka.
W praktyce, trudno zrozumieć czym jest mutacja, a czym inne zmiany genetyczne, czyli polimorfizm. Słowo polimorfizm oznacza pewne „osłabienie” DNA, które samo w sobie nie jest przyczyną choroby, tylko raczej pewną „urodą” organizmu, nie zawsze dla nas korzystną. Polimorfizmy, ostatnio nieprzytomnie modne, dotyczą nawet połowy społeczeństwa i nie zawsze mają wpływ na funkcjonowanie organizmu. Przykładem badania polimorfizmów, jest badanie MTHFR UK, gdzie nie bada się żadnych istotnych, z medycznego punktu widzenia, genów, a jedynie urodę genetyczną.
Taką urodę genetyczną można sobie „poprawić” przez prawidłowy styl życia – np, można uniknąć cukrzycy typu II przez dietę i ruch – to się nazywa oddziaływanie „epigenetyczne”. Osobiście bardzo często się zastanawiam nad sensem i etycznym aspektem wykonywania wielkich paneli badań „rzekomo genetycznych”, bo wpuszczają nas one w labirynt, który odciąga nas od prawidłowo postawionych pytań o własne zdrowie. Sama u siebie polimorfizmów nie badałam i badać ich nie zamierzam, choć każdemu z Państwa jestem w stanie udzielić odpowiedzi, jak dane polimorfizmy mogą wpływać na organizm.
Co innego badanie mutacji genetycznych, o które proszę często, byście Państwo w uzasadnionych wypadkach robili przez poradnie genetyczne w naszym kraju. Mutacja jest zaburzeniem rzadszym, często wywierającym nieodwracalny wpływ na funkcjonowanie organizmu.
W przypadku mutacji zmiana stylu życia nie wystarczy. Takim przykładem są genetyczne choroby mitochondrialne, inaczej – mitochondriopatie pierwotne. Jeśli pojawiają się w dzieciństwie, ich objawy mogą zostać uznane za autyzm. Diagnostyka chorób mitochondrialnych wymaga zaawansowanych technik genetycznych.
Najważniejsze z nich to:
-
Zespół MELAS
Powodowany jest przez mutacje w genach mitochondrialnych tRNA. Towarzyszy mu podwyższenie poziomu kwasu mlekowego w osoczu, epizody podobne do udarów. Jest to choroba atakująca wiele narządów, zwłaszcza mózg, układ nerwowy i mięśnie. Objawy pojawiają się na ogół w wieku dziecięcym i obejmują osłabienie mięśniowe, porażenia połowy ciała, zaburzenia widzenia, stymulacje wzrokowe, utratę rozumienia, utratę mowy, świadomości, funkcji intelektualnych. Jeśli rozpoczynają się w dzieciństwie, mogą łatwo zostać uznane za autyzm.
-
Zespół Kearnsa-Sayre’a (KSS)
Powodowany jest przez delecję w mt-DNA, objawami choroby są postępująca oftalmoplegia zewnętrzna, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, ataksja, podwyższony poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym. Objawy występują przed 20 rokiem życia.
-
Zespół MNGI
Charakteryzuje się mitochondrialną encefalomiopatią z zaburzeniami żołądka i jelit – przyczyną jest mutacja w chromosomie 22, w genie, który koduje fosforylazę tymidyny – należą do niego zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, miopatia mięśni szkieletowych, neuropatia obwodowa.
-
Zespół MERRF
Powodowany jest przez mutacje w genach kodujących mitochondrialne tRNA, objawy choroby to padaczka miokloniczna z występowaniem czerwonych poszarpanych włókien w mięśniach – kodowane przez zmieniony gen białko powoduje nieprawidłowości w rozwoju włókien mięśniowych, podwyższenie poziomu kwasu mlekowego, utratę widzenia spowodowaną zanikiem nerwu wzrokowego, padaczkę miokloniczną, otępienie, utratę słuchu. Najczęściej występuje w okresie późnodziecięcym.
-
Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera (LHON)
Jej objawem jest zanik nerwu wzrokowego powodujący bezbolesną utratę wzroku. Towarzyszyć jej może encefalopatia. Choroba częstsza u mężczyzn niż u kobiet, pojawia się zazwyczaj około 10-20 roku życia. Utrata wzroku może rozwinąć się w ciągu dwóch miesięcy, często objawy przypominają objawy stwardnienia rozsianego.
-
Zespół szpikowo-trzustkowy Pearsona
W okresie noworodkowym przebiega ciężką niedokrwistością, neutropenią, małopłytkowością. Towarzyszy mu zanik kosmków jelitowych, zaburzenia funkcji wątroby, objawy neurologiczne. Nasila się w wieku dojrzewania.
-
Zespół NARP
Powodowany jest przez punktową mutacją genu kodującego syntazę ATP, objawami choroby są neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, otępieniem, drgawkami, zaburzeniami rozwoju, zaburzeniami wątroby, kwasicą.
Diagnostyka to badania molekularne DNA i biopsja mięśnia.
Leczenie do tej pory polegało na podawaniu koktajlu mitochondrialnego, w skład którego wchodziły witaminy B, kwas liponowy, N-Acetylocysteina, Glutation i przede wszystkim koenzym Q 10 – zwłaszcza w aktywnych formach, takich jak ubichinol (Ubiquinone) albo PQQ czyli pirolochinolinochinon, czyli najlepiej przyswajalna forma koenzymu Q10 – ten ostatni nawet w badaniach naukowych miał zdolność zwiększania liczby mitochondriów. PQQ wyzwala białko sygnalizacyjne znane jako CREB (białko wiążące element odpowiedzi cAMP). CREB odgrywa kluczową rolę w rozwoju i wzroście embrionalnym. Korzystnie oddziałuje również z histonami, związkami molekularnymi, które chronią i naprawiają DNA komórkowe.27 CREB stymuluje również wzrost nowych mitochondriów.
PQQ reguluje niedawno odkryte białko sygnalizacyjne komórki zwane DJ-1. Podobnie jak w przypadku PCG-1α i CREB, DJ-1 jest nieodłącznie zaangażowany w funkcjonowanie i przeżycie komórki. Wykazano, że zapobiega on śmierci komórek poprzez zwalczanie intensywnego stresu antyoksydacyjnego i ma szczególne znaczenie dla zdrowia i funkcjonowania mózgu. Uszkodzenia i mutacje DJ-1 zostały jednoznacznie powiązane z wystąpieniem choroby Parkinsona i innych zaburzeń neurologicznych.
Jednak od niedawna coraz częściej rozważa się terapię genową. Obecnie, coraz bardziej zbliżamy się do procedur, które mogą „naprawić” nieprawidłowe geny.
Terapie genowe
Stosuje się terapie genowe, pośrednie i bezpośrednie. W terapii genowej można:
- przetransportować kod genetyczny, czyli mt DNA do mitochondriów,
- można spróbować naprawiać lub usunąć (zdegradować) zmutowany czyli zepsuty mt-DNA,
- ewentualnie zahamować jego replikację.
Terapie genowe polegają na transporcie DNA do komórki, a następnie do wnętrza mitochondriów. Tutaj kluczem do prawidłowej terapii jest to, by DNA uwolniło się w bezpośredniej bliskości mitochondrium, w pobliżu jego błony, by mogło trafić do środka, czyli do macierzy. Obecnie stosowane metody to:
- Transport z wykorzystaniem endogennych kompleksów translokacyjnych, umożliwiających naturalny import mitochondrialnych białek cytozolowych;
- Bezpośredni transport koniugatów DNA – cząsteczka wykazująca tropizm mitochondrialny – przez błonę mitochondrialną;
- Transport z wykorzystaniem mitochondriotopowych liposomów (DQAsomy).
Możliwe jest także wprowadzenie pDNA do mitochondriów przy zastosowaniu metod fizycznych, takich ja możliwe jest także wprowadzenie pDNA do mitochondriów przy zastosowaniu metod fizycznych, takich jak: mikroiniekcja, „strzelby biolistyczne” oraz elektroporacja. Jednak zastosowanie tych metod jest ograniczone do izolowanych mitochondriów.
W jaki sposób się to osiąga można przeczytać tutaj.
Źródła:
Taylor R. W., Turnbull D. M. Mitochondrial DNA mutations in human diseases. Nat. Rev. Genet. 2005. 389-402.
Leszczyńska G., Leonczak P., Radzimierski A. Strategie mitochondrialnej terapii genowej. Na pograniczu chemii i biologii. 2010. Tom XXIV, 33-61.
Fabre J. W., Collins L. Synthetic peptides as non-viral DNA vectors. Curr. Gene Ther. 2006. 6, 459-480
Bliznakov EG. Aging, mitochondria, and coenzyme Q(10): the neglected relationship. Biochimie. 1999 Dec;81(12):1131-2.
Linnane AW, Marzuki S, Ozawa T, Tanaka M. Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases. Lancet. 1989 Mar 25;1(8639):642-5.
Lanza IR, Nair KS. Mitochondrial metabolic function assessed in vivo and in vitro. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010 Sept;13(5):511.
Mota MP, Peixoto FM, Soares JF, et al. Influence of aerobic fitness on age-related lymphocyte DNA damage in humans: relationship with mitochondria respiratory chain and hydrogen peroxide production. Age (Dordr). 2010 Sept;32(2):337-46.
Tranah G. Mitochondrial-nuclear epistasis: Implications for human aging and longevity. Ageing Res Rev. 2010 Jun 25.
Cho DH, Nakamura T, Lipton SA. Mitochondrial dynamics in cell death and neurodegeneration. Cell Mol Life Sci. 2010 Oct;67(20):3435-47.
Mecocci P, MacGarvey U, Kaufman AE, et al. Oxidative damage to mitochondrial DNA shows marked age- dependent increases in human brain. Ann Neurol. 1993 Oct;34(4):609-16.
Bugger H, Abel ED. Mitochondria in the diabetic heart. Cardiovasc Res. 2010 Jul 16.
Conley KE, Amara CE, Jubrias SA, Marcinek DJ. Mitochondrial function, fibre types and ageing: new insights from human muscle in vivo. Exp Physiol. 2007 Mar;92(2):333-9.
Lesnefsky EJ, Moghaddas S, Tandler B, Kerner J, Hoppel CL. Mitochondrial dysfunction in cardiac disease: ischemia—reperfusion, aging, and heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2001 Jun;33(6):1065-89.
Maruszak A, Zekanowski C. Mitochondrial dysfunction and Alzheimer’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010 Jul 15.
Conley KE, Marcinek DJ, Villarin J. Mitochondrial dysfunction and age. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. Nov 2007;10(6):688-692.
Bliznakov EG. Aging, mitochondria, and coenzyme Q(10): the neglected relationship. Biochimie. 1999 Dec;81(12):1131-2.
Ochoa JJ, Quiles JL, Lopez-Frias M, Huertas JR, Mataix J. Effect of lifelong coenzyme Q10 supplementation on age-related oxidative stress and mitochondrial function in liver and skeletal muscle of rats fed on a polyunsaturated fatty acid (PUFA)-rich diet. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007 Nov;62(11):1211-8.
Janson M. Orthomolecular medicine: the therapeutic use of dietary supplements for anti-aging. Clin Interv Aging. 2006;1(3):261-5.
Linnane AW, Degli Esposti M, Generowicz M, Luff AR, Nagley P. The universality of bioenergetic disease and amelioration with redox therapy. Biochim Biophys Acta. 1995 May 24;1271(1):191-4.
Chowanadisai W, Bauerly KA, Tchaparian E, Wong A, Cortopassi GA, Rucker RB. Pyrroloquinoline quinone stimulates mitochondrial biogenesis through cAMP response element-binding protein phosphorylation and increased PGC-1alpha expression. J Biol Chem. 2010 Jan 1;285(1):142-52.
Rucker R, Chowanadisai W, Nakano M. Potential physiological importance of pyrroloquinoline quinone. Altern Med Rev. 2009 Sep;14(3):268-77.
Smidt CR, Bean-Knudsen D, Kirsch DG, Rucker RB. Does the intestinal microflora synthesize pyrroloquinoline quinone? Biofactors.1991 Jan;3(1):53-9.
Zhang Y, Rosenberg PA. The essential nutrient pyrroloquinoline quinone may act as a neuroprotectant by suppressing peroxynitrite formation. Eur J Neurosci. 2002 Sep;16(6):1015-24.
Stites TE, Mitchell AE, Rucker RB. Physiological importance of quinoenzymes and the O-quinone family of cofactors. J Nutr. 2000 Apr;130(4):719-27.
Choi O, Kim J, Kim JG, et al. Pyrroloquinoline quinone is a plant growth promotion factor produced by Pseudomonas fluorescens B16. Plant Physiol. 2008 Feb;146(2):657-68.
Stites T, Storms D, Bauerly K, et al. Tchaparian. Pyrroloquinoline quinone modulates mitochondrial quantity and function in mice. J Nutr. 2006 Feb;136(2):390-6.
Steinberg F, Stites TE, Anderson P, et al. Pyrroloquinoline quinone improves growth and reproductive performance in mice fed chemically defined diets. Exp Biol Med (Maywood). 2003 Feb;228(2):160-6.
Bauerly KA, Storms DH, Harris CB, et al. Pyrroloquinoline quinone nutritional status alters lysine metabolism and modulates mitochondrial DNA content in the mouse and rat. Biochim Biophys Acta. 2006 Nov;1760(11):1741-8.
Entrez Gene: PPARGC1A peroxisome proliferator-activated receptor gamma, coactivator 1 alpha [ Homo sapiens ] GeneID: 10891.
Entrez Gene: CREBBP CREB binding protein [ Homo sapiens ] GeneID: 1387.
Mitsumoto A, Nakagawa Y. DJ-1 is an indicator for endogenous reactive oxygen species elicited by endotoxin. Free Radic Res. 2001 Dec;35(6):885-93.
Taira T, Saito Y, Niki T, Iguchi-Ariga SM, Takahashi K, Ariga H. DJ-1 has a role in antioxidative stress to prevent cell death. EMBO Rep. 2004 Feb;5(2):213-8.
Paz MA, Martin P, Fluckiger R, Mah J, Gallop PM. The catalysis of redox cycling by pyrroloquinoline quinone (PQQ), PQQ derivatives, and isomers and the specificity of inhibitors. Anal Biochem. 1996 Jul 1;238(2):145-9.
Urakami T, Yoshida C, Akaike T, Maeda H, Nishigori H, Niki E. Synthesis of monoesters of pyrroloquinoline quinone and imidazopyrroloquinoline, and radical scavenging activities using electron spin resonance in vitro and pharmacological activity in vivo. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1997 Feb;43(1):19-33.
Ohwada K, Takeda H, Yamazaki M, et al. Pyrroloquinoline quinone (PQQ) prevents cognitive deficit caused by oxidative stress in rats. J Clin Biochem Nutr. 2008